Pada tahun 2001, Honda meraih gelar juara dunia kelas utama dengan NSR500, mengungguli Yamaha dan Suzuki dalam klasemen konstruktor, dan menaungi Valentino Rossi yang masih muda sebagai juara dunia setengah liter, mengalahkan Max Biaggi dan Loris Capirossi. Era 500 berakhir setelah musim ini sebelum prototipe mesin 990 cc empat tak MotoGP muncul pada tahun 2002, bersaing dengan mesin dua tak setengah liter selama satu tahun. Honda memperkenalkan motor MotoGP pertamanya sebagai RC211V (RC: Racing; 21: abad ke-21; 1: motor pertama abad ke-21; V: V-engine). Meskipun hanya bertahan selama lima tahun hingga musim 2006, motor ini berhasil meraih seluruh kejuaraan dunia konstruktor kecuali tahun 2005 yang dimenangi oleh Yamaha.
Pada tahun 2007, aturan teknis baru diterapkan dengan mesin menjadi 800 cc, yang kemudian dikenal sebagai ‘hukum Pedrosa’, dinamai dari pembalap Jepang yang pernah bersinar, Dani Pedrosa. Meskipun secara estetika RC212V baru lebih indah, performanya tidak sebanding. Honda mengalami empat tahun yang sulit tanpa meraih gelar juara pabrikan, hingga hadirnya Casey Stoner dari Australia pada tahun 2011, membawa mereka meraih gelar juara pembalap dan konstruktor, bertepatan pada tahun terakhir motor ini yang hanya meraih satu gelar juara dunia.
Pada tahun 2012, saat mesin 1000 cc diperkenalkan, RC213V muncul sebagai prototipe balap yang paling lama dipertahankan oleh bengkel berbasis di Tokyo, bertahan selama 15 tahun dari 2012 hingga akhir 2026. Dengan kehadiran RC213V, Honda kembali meraih gelar juara dunia pabrikan. Sejak 2013, dengan Marc Marquez masuk ke tim, Honda berhasil meraih kemenangan secara beruntun (gelar juara pembalap dan konstruktor) enam kali dari tujuh tahun, hanya kalah pada tahun 2015 yang dimenangi oleh Jorge Lorenzo dan Yamaha.
Namun, setelah meraih tujuh gelar dalam delapan musim, kemunculan Ducati dan cedera Marc Marquez di Jerez pada Juli 2020, membuat Honda mengalami krisis besar dan tidak pernah lagi meraih gelar juara dunia konstruktor dalam enam tahun terakhir, yang keseluruhannya dimenangi oleh Ducati.
Pada 2027, kejuaraan dunia MotoGP akan menghadirkan aturan teknis baru dengan mesin 850 cc, pengurangan efek aerodinamis, perangkat ketinggian dinamis, serta pergantian pemasok ban tunggal dari Michelin ke Pirelli. Honda telah mempersiapkan motor baru yang akan dinamai ‘RC214V’, dengan nomenklatur yang telah digunakan selama 25 tahun terakhir. Sementara pabrikan lainnya tetap menggunakan nomenklatur motor mereka, seperti KTM dengan RC16, Aprilia dengan RS-GP XX, Yamaha dengan YZR-M1, dan Ducati dengan Desmosedici GP, mempertahankan tradisi mereka meskipun ada perubahan aturan secara drastis.
